Nació el 1° de noviembre de 1907 en Santiago del Estero y a los 9 años fue traído a Buenos Aires, al barrio de Pompeya. Conoció a Cátulo Castillo, destacado letrista de tango, y se dedicó a la literatura. Siendo adolescente se vinculó al teatro, escribiendo, dirigiendo y actuando en producciones locales mientras escribía letra de canciones.
Homero Manzi trabajó como profesor de literatura y en los colegios Mariano Moreno y Domingo Faustino Sarmiento hasta 1930.
Se afilió a la Unión Cívica Radical y por su rol activista de la Reforma Universitaria, el gobierno de facto de José Félix Uriburu lo encarceló por un tiempo breve y lo expulsó de ambas cátedras. Organizó una compañía de danza con la que salió de gira por el interior del país, por Chile y por Perú.
Recién a fines de 1947 Manzi se acercó al peronismo por lo cual fue expulsado del radicalismo. El 16 de diciembre de 1947 pronunció un discurso por Radio Belgrano en el que dijo:
\»Perón, como dijo Farías Gómez, es el reconductor de la obra inconclusa de Yrigoyen. Mientras siga siendo así, nosotros continuaremos creyéndole, seremos solidarios con la causa de su revolución que es esencialmente nuestra propia causa. Nosotros no somos ni oficialistas ni opositores: somos revolucionarios\».
Su admiración por Perón quedó plasmada luego en su poema Versos de un payador al General Juan Perón.
En 1948 fue electo presidente de la Sociedad Argentina de Autores y Compositores (S.A.D.A.I.C.). Ese mismo año dirigió Pobre mi madre querida, sobre guion propio. En 1950 repitió con El último payador. Para ese entonces, sin embargo, se encontraba ya gravemente enfermo de cáncer. Seguía escribiendo, colaborando sobre todo con Aníbal Troilo, para quien escribió la letra del tango \»Sur\».
Poco antes de su muerte compuso dos milongas —Milonga a Perón y Milonga a Evita— para Hugo del Carril.
El 3 de mayo de 1951 falleció en Buenos Aires.